【明報專訊】「康復後有無人出現皮膚敏感？」「康復後怎解決失眠？」「好番已一個月，精神仍好差。」「轉陰一個月仍持續乾咳，中西醫都睇過，唔知點搞。」「個人中完呆呆滯滯，係咪因為有腦霧？」網上抗疫群組在「中了怎麼辦」以外，近日湧現不少以上的疑問，染疫後即使檢測已轉陰性，依然手尾長，中大醫學院發表研究，以腸道微生態預測、診斷甚至治療「長新冠」（long COVID），初聽以為只針對腸胃相關後遺症，誤會可大了，而且在全球對「長新冠」依然是個大問號的當下，中大醫學院院長陳家亮說這個作為先驅的研究可為患者帶來希望。
長新冠風險 無關染疫輕重
如何定義「長新冠」？根據世界衛生組織去年12月發布關於「COVID-19長期影響」的資料，「大多數COVID-19患者能夠徹底痊癒，但目前證據表明，大約10%至20%人在最初的病情痊癒後會受到各種各樣的中長期影響」，而這些影響統稱為long COVID（長新冠），定義是通常在發病後3個月內發生，症狀持續至少兩個月，而無法用其他診斷來解釋。哪些人最易受影響？世衛稱世界各地專家仍在研究，但得到長新冠的可能性似乎與最初染疫的嚴重程度無關。症狀會持續多久？抱歉，世衛亦說很難預測，不過有研究指可達數周至數個月，亦有研究稱症狀會隨時間過去而改善。
世衛定義：三月內現症狀 持續兩月
長新冠在科研上仍是一大片未知領域，香港具體情况是如何，仍有待研究一直跟進個案。中大醫學院在4月11日發表研究，追蹤2020年106名患者，76%半年仍有不適症狀，研究的「長新冠」定義為新冠病毒清除至少4星期後仍持續出現症狀，及找不到其他病因。中大醫學院院長陳家亮受訪說：「當中很多症狀不需入院，但那些不舒服包括疲累、腦霧、氣促、乾咳、周身關節痠痛等，雖不會攞命，但會造成很多困擾，生產力大大下降，經常睇醫生、攞病假，心煩氣躁亦會影響與人相處，引起社會各方面的問題、醫療壓力等，可想而知。」
他亦是醫學院腸道微生物群研究中心主任，這次研究的成果是全球首次發現腸道微生態變異為導致長新冠的重要原因，由此提供預測、診斷、治療方案。那是不是在說明長新冠與肚痛或腸胃不適的關係？原來遠不止於此，俗語常以「肚入面條蟲」形容對一個人的想法知得通透，在現今科學發展下，也可比喻腸道微生態如何幫我們了解健康與疾病。
腸菌只助消化？ 錯錯錯！
陳家亮解釋：「多年來人們都有個錯誤觀念，以為腸內細菌來來去去都是幫助我們消化、排泄，其他都不關條腸事，其實過往兩三年，我們努力做很多科研證據，希望帶到更精確的信息給市民，很多身體的健康以至疾病，都是取決於條腸。如果說細胞比率，人的身體細胞只佔全身細胞百分之十，百分之九十的細胞是微生物、細菌各方面的細胞，主要在腸內。用基因來計更誇張，人的身體裏只有1%基因屬於人體基因，另外99%基因屬於細菌、病毒那方面的基因。」
基因二字一聽是與遺傳有關，他說某程度是，亦很大程度不是那麼簡單，「基因是來自父母的，父親給我一套基因，母親又給我一套，兩套基因結合就變成我的基因，這套基因決定我們的性別、健康、疾病、思想等，這是我們多年來所相信的。但除了先天由父母給我們的基因之外，外在環境因素對我們的影響一樣大，或可能更大，純粹以數字看，1:99，我們基因佔1%，病毒、細菌基因寄居在我們身上是百分之九十九，想想這樣的比例組合，會否影響我們各方面的健康、行為、思想、患疾病的風險？我們肚中有什麼微生物，是從小到大由環境給予的，從母親吃了什麼、我們小時候爬地下接觸到什麼、成長的生活起居環境，身處在香港、內地還是美國，都會影響我們的環境習慣，影響到腸道的細菌組合，我們叫這作微生態，即微生物的生態」。他表示，這個生態環境會主宰我們的命運，還會影響我們患上疾病的風險，如糖尿病、肥胖、癌症、情緒問題、腦退化症、自閉症，甚至現時的新冠肺炎、長新冠。
常見疲倦記性差 線索在細菌組合
研究團隊在2020年2月向106名新冠患者收集糞便樣本分析，再在之後6個月期間收集樣本及評估，結果顯示76%人在半年後仍有至少一種長新冠症狀，最常見是疲倦、記憶力差、掉髮、入睡困難及焦慮，而且並未發現與性別、年齡、染疫嚴重程度等有明顯關連，但觀察到患者的腸道微生態多樣性明顯比非新冠患者低。
中心副主任黃秀娟指出，「我們也發現有一系列的細菌與長新冠不同的症狀息息相關，例如缺乏與免疫力有關的好菌，就會出現持續咳嗽、呼吸系統症狀；如果多了某些惡菌，就會導致疲倦、失眠、記憶力差、失去味覺等與腦神經有關的問題」。她說從這些腸道細菌的組合、種類，可以看到會影響哪部分身體系統。那是不是說，一個人即使非新冠患者，有這當中某個組合，也會失眠或記憶力差？她回答：「最大的挑戰是因為腸道裏有40萬億細菌，數量之多，不是簡單說缺乏5種益菌、多10種惡菌就會有某種症狀，我們是以大數據分析，收集了幾千名不同人的糞便樣本，入面有些具長新冠症狀，有些是肥胖，有些是患癌，有些完全健康等。」
糞便檢測 按「指紋」對症下藥
她形容這就似分析每個疾病專有的一套「指紋」，而這次發現的一套名為「長新冠型微生態」（Long COVID Microbiome），而且可分為不同亞型：呼吸系統、消化系統、神經精神系統、肌肉骨骼系統、皮膚及疲倦，以此可對症下藥。「我們早前亦在GUT發表（研究）文章，100名患者之中大概80個有長新冠、20個沒有，可說是完全康復，我們也跟進他們有什麼特別，知道輕症者都可以有長新冠，不是嚴重者才有這個風險，而該20人的腸道微生態很接近一個健康人士，這顯示腸道微生態失衡或獨特的長新冠型微生態可解釋到一些人有長新冠症狀，沒有這套『指紋』的人就沒有。」
在應用上，團體稱可預測康復者患長新冠的風險、診斷康復者是否患上長新冠，亦在發布會上顯示家用檢測盒。莫非檢測有沒有長新冠，也可發展至如新冠快速測試般？黃秀娟解釋的程序較接近核酸測試，「有個盒讓病人帶回家，取一小匙羹的糞便樣本放入樽仔，再交回實驗室，研究員會在樣本中抽取細菌的基因，用宏基因組學分析，大概兩星期有結果，可告訴患者，如果這刻沒有長新冠，患上風險有幾高；如果已有症狀，與什麼身體部分有關，能如何處理」。陳家亮補充，「我們如何檢測腸道微生態？近年醫學科技突飛猛進，我做學生的年代，並沒有這技術，靠培植細菌種下種下，種到天光也種不到。最新的方法可分成兩大類，一類叫宏基因組學（metagenomics），一類是16S的方法（16S rRNA），宏基因組學是最精準、深入的方法，可惜香港以至全世界不是太多地方有能力做到，不只要依賴儀器機件，還要有大數據庫，加上專家分析」。
陳家亮提及兩種方法也有價錢差異，如此這個檢測方法會否很貴？他說中大醫院即將推檢測服務，將來期待推至公私營醫療機構，「對於一般市民來說，我們也希望簡化程序，因為檢測要在大學級別的化驗室去做，但不需市民走來大學，而是將這個服務提供給香港的醫療機構，市民有需要的話可到這些機構見醫生，評估認為這測試有幫助，就用測試的樽仔裝一些糞便交回機構，就交給化驗所」。「我們相信隨着化驗愈普及，價錢一定會調低，在不久將來廣大市民都負擔得起這個價錢。記得早幾十年做一個基因圖譜，隨時要好幾百萬，現在可能一兩萬已做到。」他說長新冠檢測不會需要上萬元的高價，「這個便宜很多，但實質收幾多錢，就要視乎醫療機構，每個地方都有它的服務範圍，或不會單提供化驗，而是包在服務套餐中，我無法代表不同醫療機構去答」。
下階段成果待半年 盼取多地樣本
研究中的百多人是2020年新冠患者，會否因病毒變異，今天如第五波中招的病人得長新冠的症狀大有不同？黃秀娟說：「我們（至今）用大數據分析有千多個樣本，有些是感染Delta，有些是Omicron，初步見到不同變種都會影響身體有長新冠，但亦要更多時間研究，去看到Omicron患者的長新冠情况。」
為何會有長新冠、症狀持續多久、如何可以醫治，至現時為止醫學界所知不多，美國總統拜登在月初簽署總統備忘，指示聯邦政府要就長新冠作跨部門的研究及行動計劃，黃秀娟說：「現在是沒有方法可以檢測人體是否有長新冠，都是沿用世衛資料去數數症狀及持續時間，而英國有研究想看能否透過血液做檢測，所以我們都比較興奮，因為驗糞便會容易很多，不需做入侵性的檢測。」
在這初步階段，到底要蒐集多少數據來證實研究結果可信？約100人是否仍太少？陳家亮認為在樣本數目之外，準繩度亦重要，「假如準繩度本身差，樣本加到無限大，希望可以準些，有時做到但有時做不到，反過來如果檢測指標性質很好，想測試幫到人的話，對我來說靈敏度要達80%以上才可以，如非會出現很多假陰性、假陽性」。他們的研究以機械學習模型預測（predict）及確定（detect）長新冠型微生態，現已在超過1200個樣本中得出靈敏度為92%、特異性為93%的結果。黃秀娟說：「我們是做cohort（各群組），現在會取第五波疫情之後的樣本，也想取得不同種類的樣本，如內地、大灣區，不只在香港，也希望在內地應用。」她說歐美國家對長新冠所知不多，「最近亦有很多人電郵問我們，他們也開始想做研究找出指標，歐美跟我們是否一樣，暫時不知，所以我們要開始推，看其他國家會否做更多研究，因為細菌會受飲食、環境影響，但我相信在亞洲地區可以做到，我們之前做過研究，發現細菌的指標、種類很相似」。
團隊亦做前期研究，在2020年8至9月安排36名新冠患者服用微生態配方SIM01，一年後94%人沒出現長新冠症狀，陳家亮說雖然長新冠症狀多達幾十種，「但他們有些共通點，有幾種細菌缺乏或多了，以機械學習就可推斷出配方，我們現在會做更大型的雙盲臨牀研究」。黃秀娟補充，「我們也研究給接種疫苗的人服用，看可否提升接種疫苗後的抗體水平，尤其是科興，因為它的抗體水平沒復必泰高」。他們視腸道微生態研究為了解長新冠的突破，陳家亮期望半年後發表更大型的研究結果，「再下一個希望是一年後的今日，能不斷有新的數據確認之前的發現，知道成效去到幾多」。
